萨沙·罗斯(Sascha Roth)患上直肠癌很久了。在她准备前往纽约曼哈顿接受化疗的前一天晚上，一个天大的喜讯从天而降——“你的癌症痊愈了！”罗斯的医生发来简讯。“我当即把这个消息告诉了家人，”罗斯说，“但他们甚至不相信我。”
两年多前，罗斯与其他十余名患者一起接受了全球历史最悠久、规模最大的私立癌症中心——美国纪念斯隆-凯特林癌症研究中心的一项小型临床试验。就在近日，这项试验宣告了癌症研究史上的重大突破。
6月5日，一项发表在《新英格兰医学杂志》上的研究结果显示， 制药公司葛兰素史克一款名为多塔利单抗(dostarlimab)的免疫治疗药物，让14名带有错配修复缺陷(dMMR)的局部晚期直肠癌患者全部痊愈。 罗斯正是其中之一。
纪念斯隆-凯特林癌症研究中心外科肿瘤专家、该临床试验研究人员之一的杰西·约书亚·史密斯(Jesse Joshua Smith)在接受《每日经济新闻》记者邮件采访时表示，“我们在后续的内窥镜检查、核磁共振检查、断层扫描以及活检都未看到癌症的踪影。”这一早期试验结果让史密斯的团队特别激动，他们迅速将这一结果告诉了患者。
这是人类历史上首次单靠免疫疗法治好了直肠癌，没有任何一名患者需要进行后续放化疗、放疗或手术。
由葛兰素史克(GSK，股价42.5美元，市值1080.34亿美元)生产的多塔利单抗是一种PD-1抑制剂药物。多塔利单抗在试验中表现出如此高的治愈率，是否意味着这种药物对所有结直肠癌患者都有效？
美国得克萨斯大学MD安德森癌症研究中心教授斯科特·科佩茨(Scott Kopetz)在邮件中告诉《每日经济新闻》记者， “(该试验)证实了PD-1药物抑制dMMR结直肠癌的高水平活性。”但这类药物，只对一小撮人是有效的。 科佩茨教授在癌症免疫疗法领域经验丰富，曾领导德国生物医药公司BioNTech(BNTX，股价133.62美元，市值324.72亿美元)针对结肠癌症的mRNA疫苗在美国的2期临床试验。
葛兰素史克高级副总裁兼全球肿瘤学开发主管希沙姆·阿卜杜拉(Hesham Abdullah)博士在回应每经记者邮件置评时表示，公司将与纪念斯隆-凯特林癌症研究中心合作，进一步扩大这种新辅助治疗的临床研究。
100%治愈率！
肿瘤如何不见踪迹？
四名患者和两名试验研究人员
图片来源：美国纪念斯隆-凯特林癌症研究中心
据悉，上述小型试验于2019年获批，计划招募30名患者，面向的是携带“错配修复缺陷(dMMR)肿瘤”的局部晚期直肠癌患者，这些患者的癌症仅在肠道内发展，还未扩散到其他组织。目前该试验仍在进行中。发表在《新英格兰医学杂志》的研究成果于6月5日也在美国临床肿瘤协会2022年会上作为重磅研究摘要公布。
史密斯在邮件中告诉《每日经济新闻》记者，“我们会先用免疫组织化学法来检测MLH1等四种错配修复蛋白是否丢失，从而确定他们的肿瘤是不是错配修复缺陷(dMMR)肿瘤。”
每经记者查阅相关医学文献了解到，dMMR肿瘤在细胞发生某种突变时无法对其进行自我修复，增加了DNA复制出错的概率，积累了大量的DNA突变，通常表现为高微卫星不稳定(high microsatellite instability，MSI-H)的特征。
(编者注：微卫星又称简单重复序列，是存在于基因组中的一些小片段核苷酸的重复序列。)
具备MSI-H/dMMR的肿瘤细胞更容易被免疫系统识别和消除，因此通过免疫治疗药物可以获得更显著的疗效。
领导上述研究的医学肿瘤学家安德里亚·瑟切克(Andrea Cercek)在解释治疗原理时说道，当突变在肿瘤中积累时，会刺激人体免疫系统攻击癌细胞。但癌细胞可以解除这种免疫保护并关闭免疫细胞，使肿瘤得以隐藏生长。而免疫疗法可以扭转这种局面，使免疫系统重新识别和攻击癌细胞。
该团队报告了更新结果，截至目前，已经有14名患者完成了多塔利单抗的治疗。原本计划的是他们要在接受多塔利单抗治疗后再接受常规放化疗，但神奇的是他们反应良好，所以后续未进行放化疗和手术，且在随访期间(至少6个月，最长达25个月)没有观察到疾病复发。
“我们在后续的内窥镜检查、核磁共振检查、断层扫描以及活检都未看到癌症的踪影，” 史密斯对《每日经济新闻》记者说道。“这一早期实验结果让我们团队特别激动，我们将这一好消息分享给了患者。他们得知不用放化疗后，感到很欣慰。”
据该研究论文，虽然有部分患者出现皮疹或皮炎、瘙痒、疲劳、恶心和甲状腺功能异常等不良反应，但没有患者报告3级或以上不良反应。
(编者注：3级或以上不良反应指需要住院、侵入性干预、输血或手术等的严重反应。)
关于上述试验中这些患者是否已经被彻底治愈，目前尚无法给出定论。 “我们会对患者的情况进行长期跟踪，并报告是否有局部复发、无病生存期和整体生存期是多少，以及是否需要挽救性放射治疗以及手术等，”史密斯说道。
除了结直肠癌患者，dMMR缺陷也可能在乳腺癌、甲状腺癌、前列腺癌和膀胱癌等患者中看到。“可以想象同样的方法能帮助到其他错配修复缺陷肿瘤的癌症患者，比如早期的膀胱癌或者结肠癌，但还需要试验来证明。”史密斯补充道。
葛兰素史克高级副总裁阿卜杜拉博士在邮件中告诉《每日经济新闻》记者，“这个数据非常鼓舞人心，对局部晚期直肠癌患者来说，通过多塔利单抗治疗，他们可能将避免造成生活不便的手术。我们期待与纪念斯隆-凯特林癌症研究中心团队合作，进一步扩大这种新辅助治疗的临床研究。”
“奇迹疗法”来了？
“当前试验样本过少”
“(该试验)证实了PD-1药物抑制dMMR结直肠癌的高水平活性。”科佩茨在邮件中向《每日经济新闻》记者表示，他还指出其他PD-1单抗如百时美施贵宝的纳武利尤单抗(nivolumab)和默克的帕博利珠单抗(pembrolizumab)也有类似的效果。“不过后两者药物在此前的研究中，患者都进行了手术。而这一次(使用多塔利单抗)，患者并未进行任何手术。”
多塔利单抗如此高的治愈率，是否意味着这种药物对所有结直肠癌患者都有效？ 科佩茨表示，基于PD-1抑制剂的药物，对98%的没有MSI-H特征或dMMR缺陷的癌症患者都是无效的。
值得注意的是，在所有直肠腺癌患者中，大约仅有5%~10%的人有dMMR缺陷。大多数结直肠癌类型都是腺癌，结直肠腺癌病例占到所有结直肠癌病例的95%。
放化疗对MSI-H/dMMR癌症患者效果有限，按照传统疗法他们很可能需要手术摘除肿瘤。由于肿瘤位置特殊，手术后，器官是保住了，但会带来很多影响生活质量的后遗症，比如肠道受损、不孕不育以及性功能障碍等。但是多塔利单抗对他们的效果很好。如果能及时发现，将有助这类患者避免放化疗以及手术带来的痛苦。
“但如果真能有一小撮人被‘治愈’，那也已经非常不错了，”一位药学专业人士在接受《每日经济新闻》记者微信采访时说道。
除适用群体范围有限外，这一疗法的长期有效性也有待观察。印度孟买塔塔纪念中心的主任普拉梅什(CS Pramesh)在推特上表示，现在就将多塔利单抗称为会影响全球癌症治疗的“奇迹疗法”，还为时过早。
普拉梅什认为，试验样本过少，还需要在更大范围内进行复制。 “虽然研究结果可能令人兴奋，但还需要对更多的患者进行治疗、随访，并对大型3期随机试验的结果再评估，”他写道。
据报道，全球范围内，结直肠癌是第二常见的恶性肿瘤死因。记者查阅国际癌症研究机构(IARC)的报告发现，2020年全球范围内结直肠癌新发病例数超过193万，死亡人数超93万，在单独统计的癌症死亡率中，仅次于肺癌。
从国内来看，结直肠癌也是常见的癌症死因。据IARC，2020年，中国新增约55.5万结直肠癌患者，约有28.6万人死于结直肠癌。死亡率仅次于肺癌；发病率在整体癌症中位列第二位，在消化道肿瘤中居第一位。
2021年10月，学术期刊Science Direct上发布的一篇名为Global colorectal cancer burden in 2020 and projections to 2040的文章显示，未来20年中国和美国的结直肠癌患者人数最多。预计到2040年，中国新增结直肠癌患者人数将增长到91万(较2020年近乎翻倍)，全球新增结直肠癌患者人数将达到320万。
每剂7.3万元，2034年专利才到期
“我们每三周给患者静脉注射一剂PD-1抑制剂多塔利单抗，每剂500mg，持续6个月。”史密斯向《每日经济新闻》记者透露。
据外媒报道，多塔利单抗每剂价格约为11000美元(约合人民币7.3万元)。也就是说，前述每位患者注射该药物的总成本约为99000美元(约合人民币65.7万元)。
葛兰素史克向每经记者透露，多塔利单抗已在美国和欧盟获得授权上市。
记者注意到，该药物于2021年4月由美国FDA加速批准上市，用于治疗MSI-H/dMMR复发性或晚期子宫内膜癌。到2021年8月，该抑制剂治疗的适应症扩大到 dMMR复发性/晚期实体瘤。在欧洲则仅用于治疗MSI-H/dMMR复发性或晚期子宫内膜癌。本次试验是多塔利单抗首次用于治疗直肠癌。
在科佩茨看来，目前来看，与其他 PD-1药物相比，多塔利单抗在成本、安全性和疗效等方面上并没有明显的优势。“它们似乎都具有相似的功效，”他说道。
科佩茨提到的同类药物帕博利珠单抗和纳武利尤单抗是目前市面上治疗直肠癌的两种主要的PD-1单抗药物。据外媒统计的数据，在美国，4ml的帕博利珠单抗静脉注射溶液(规格为25mg/ml)的价格约为5524美元(约合人民币3.7万元)，4ml的纳武利尤单抗静脉注射溶液(规格为10mg/ml)的价格约为1223美元(约合人民币8228元)。
从国内来看，前述两种药物目前还未纳入医保。帕博利珠单抗(规格为100mg/4ml)价格为17918元/支，而规格为100mg/10ml一盒的纳武利尤单抗价格是9250元，具体市场价格视情况而定。
“国内已经批准多种PD-1单抗上市，获批多种适应症许可，部分已纳入医保，目前药品费用全球最低，”上述药学专业人士在接受《每日经济新闻》记者微信采访表示。据葛兰素史克，目前，多塔利单抗还未在中国获得许可上市。
《每日经济新闻记者》记者同时查阅葛兰素史克2021年的财报发现，该公司持有的多塔利单抗专利在美国和欧洲均为2034年到期。“专利到期后，(药物)才可以仿制，成本会降下来，成为‘白菜价’，”另一位药学专业人士在微信上对记者说道。
赛道拥挤：
5年内100种免疫治疗药物将上市
葛兰素史克2021年的财报显示，该公司在2021年的营业额为341.14亿英镑。具体来看，包括各类癌症疗法在内的医药产品营业额为177.29亿英镑，占总营业额的比例约为52%。
用PD-1单抗抑制剂治疗癌症的方法是一种免疫治疗法。传统的癌症治疗方案是以放化疗手术综合方案为主。不过近年来，使用免疫疗法治疗癌症的方案也并不罕见。印度德里Aakash医疗中心的肿瘤科主任帕尔文·贾因(Parveen Jain)在接受外媒采访时称，免疫治疗药物如多塔利单抗，比传统化疗耐受性更好。
除多塔利单抗、帕博利珠单抗和纳武利尤单抗外，美国FDA 批准的PD-1单抗还包括赛诺菲/再生元的Libtayo(cemiplimab)、罗氏的Tecentriq(atezolizumab)、默克/辉瑞的Bavencio(avelumab)和阿斯利康的Imfinzi(durvalumab)等，涵盖直肠癌、宫颈癌、乳腺癌、膀胱癌、子宫内膜癌等多种癌症类型。上述PD-1单抗产品也已在欧洲获得了多项适应症许可。
从国内来看，帕博利珠单抗在2021年获批了结直肠癌适应症许可。据报道，截至目前，该药物已经涵盖5个癌种。另外，还有信达生物(01801，股价26.5港元，市值388.7亿港元)、恒瑞医药(600276，股价31.62元，市值2017.04亿元)等医药公司的PD-1抑制剂也在国内获批适应症许可。值得一提的是，恒瑞医药卡瑞利珠单抗已获批6项许可，其中4项已被纳入国家医保目录。
(资料图)
不过，据外媒报道，虽然PD-1单抗已成为肿瘤学领域最拥挤的市场之一，但很少有针对子宫内膜癌的抑制剂获批，与同类药物相比，这可能会给多塔利单抗带来一些竞争优势。
但是，多塔利单抗仍需与默克公司的帕博利珠单抗抢占市场份额，后者是非小细胞肺癌市场无可争议的冠军，也是子宫内膜癌领域的积极参与者。资料显示，非小细胞肺癌占全部肺癌的80%以上，其中大多数组织学类型为腺癌(约占40%~50%)。
在葛兰素史克的财报中，帕博利珠单抗被标记为多塔利单抗的唯一主要竞争者。
目前，以PD-1单抗为代表的免疫疗法已经成为肿瘤领域的“兵家必争之地”。葛兰素史克在其2021年的财报预测，到2026 年，这两个领先的全球治疗领域——肿瘤学和免疫学的复合年增长率将分别达到为9%~12% 和6%~9%，预计在5年内，还将有100种肿瘤治疗药物将上市。
（文章来源：每日经济新闻）
