肠道微生物在人体生理和病理状态中都发挥了多种多样的作用，阿尔茨海默病（AD）也不例外。

与健康、认知正常个体对比，有症状的AD患者肠菌组成发生了变化。同时，也有研究发现，肠菌组成与AD脑脊液标志物的存在有关，包括pTau-181和Aβ。

(资料图)

目前AD中广泛使用的AT（N）框架没有将肠菌纳入考虑，相对来说更容易测量的肠菌，或许能够作为AD出现症状之前的有力疾病标志物，协助AT（N）早期诊断乃至开发定向疗法。

今日，《科学·转化医学》杂志在线发表了一篇论文，华盛顿大学科学团队对比分析了164名认知正常志愿者的多项生理数据，发现肠菌或可用于表征临床前AD，其肠菌分类特征与健康人显著不同。利用肠菌特征训练机器学习模型，可以用于预测临床前AD状态。

论文题图

研究使用的志愿者数据来自Knight ADRC队列，参与者年龄68-94岁，45%为男性，他们在2019年至2021年间提供了粪便样本，平均测序深度为2150万reads。志愿者参与了PET成像、MRI成像、腰椎穿刺获取脑脊液样本、粪便取样、采血、认知测试，需要定期完成CDR量表。

粪便取样与PET/腰椎穿刺的平均间隔分别为2.4年和2.8年，近3.8个月内进行过CDR评估。研究者将临床前AD定义为CDR=0、Aβ阳性，其中Aβ阳性的标准为Centiloid＞16.4，相当于匹兹堡化合物B标准化摄取比值比（SUVR）＞1.42。对于未经PET的少数参与者，Aβ阳性标准定义为CSF Aβ42/Aβ40比值＜0.0673。

按照如上标准，志愿者被分为健康组（n=115）和临床前AD组（n=49）。研究者统计了志愿者的年龄、BMI、APOE4状态、糖尿病、高血压等作为分析的可改变因素。饮食对肠菌组成有快速影响，因此研究者也分析了受试者的饮食日志，认为健康组和临床前AD组在营养摄入方面没有显著差异。

志愿者特征（局部）

对粪便进行宏基因组测序，使用样本间UniFrac距离进行主坐标分析（PCoA）可见，健康组和临床前AD组之间肠道分类学特征存在显著差异。

这表明，在认知障碍变得明显之前，人类肠菌组成已经发生了变化。

主坐标分析结果

研究者还两两比较了肠菌组成和多种AD标志物，发现肠菌组成与Aβ和tau相关，但与神经变性标志物无关。

肠菌组成与Aβ和tau相关

分析特定物种与临床前AD的关系，研究者发现相关性最高的有Dorea formicigenerans、Oscillibactersp.57_20、普氏粪杆菌（Faecalibacterium prausnitzii）、Coprococcus catus、Anaerostipes hadrus，这些菌种可以被用于训练机器学习模型。

不同菌种与临床前AD的相关性

利用人口统计学数据和临床协变量，研究者训练了一个用于预测临床前AD状态的机器学习模型，随后测试了肠菌组成数据能否提高模型性能。

有意思的是，在包含所有可用生物标志物的综合模型中（All），添加肠菌数据仍旧可以带来微小但显著的改善，分类精度和特异性均有所提高；缺少Aβ数据（All-A），肠菌数据可有效提升特异性；无所有AD生物标志物（CC）或只保留遗传学数据（CC+G），肠菌数据能显著提高准确性和敏感性。

不同模型添加肠菌数据后性能均有一定的提升

模型中的AD生物标志物越少，添加肠菌数据带来的提升就越大，这说明肠菌特征的确存在实用意义。

已有诸多研究发现了肠菌与AD病理之间的机制联系，肠菌与临床前AD神经病理学的这些关联会增加我们AD病因的了解，并有助于识别AD的肠道来源标志物。